Trước thời vua Minh Mạng, huyện Tứ Kỳ thuộc phủ Hạ Hồng (gồm 4 huyện: Gia Phúc, Tứ Kỳ, Thanh Miện, Vĩnh Lại), trấn Hải Dương.

Từ thời vua Minh Mạng, huyện Tứ Kỳ thuộc phủ Ninh Giang. Từ năm 1919, Pháp xóa bỏ cấp phủ (phủ chỉ còn là tên của một đơn vị hành chính cấp huyện).

Đến khoảng giữa thập niên 1930, Tứ Kỳ là một phủ cho tới Cách mạng tháng Tám 1945 với 8 tổng, chia làm 89 xã; lỵ sở ở xã Yên Phòng.[3][4]

Sau cách mạng tháng Tám 1945, Tứ Kỳ là 1 huyện thuộc tỉnh Hải Dương; 9 xã thuộc phủ Tứ Kỳ được cắt sang huyện Gia Lộc, gồm: xã Phan Xá (có 3 thôn Đại Tỉnh, Long Chàng, Thụy Lương), xã Trúc Lâm (có thôn Nghĩa Hy), xã Văn Lâm (cũ là Văn Viên), xã Phong Lâm, xã Lai Cầu, xã Lũy Dương, xã Xuân Dương, xã Đông Liễu, xã Phúc Duyên, 80 xã còn lại được sáp nhập lại thành 22 xã lớn, năm 1956 lại được chia thành 26 xã và ổn định đến năm 2019; huyện lỵ vẫn đặt ở thôn An Phòng xã Quang Phục; từ 1954 được chuyển về thôn La Tỉnh[4], xã Tây Kỳ. Năm 1968 huyện Tứ Kỳ thuộc tỉnh Hải Hưng (do sáp nhập tỉnh Hải Dương với Hưng Yên thành tỉnh Hải Hưng).

Năm 1979, huyện Tứ Kỳ hợp nhất với huyện Gia Lộc thành huyện Tứ Lộc, trung tâm hành chính của huyện được chuyển về trung tâm huyện Gia Lộc cũ.

Ngày 27 tháng 1 năm 1996, tách huyện Tứ Lộc trở lại thành 2 huyện Tứ Kỳ và Gia Lộc. Trung tâm hành chính của huyện Tứ Kỳ lại được chuyển về thôn La Tỉnh (thuộc xã Tây Kỳ) như trước khi sáp nhập. Huyện Tứ Kỳ khi đó gồm có 26 xã: An Thanh, Bình Lãng, Cộng Lạc, Đại Đồng, Đại Hợp, Dân Chủ, Đông Kỳ, Hà Kỳ, Hà Thanh, Hưng Đạo, Kỳ Sơn, Minh Đức, Ngọc Kỳ, Ngọc Sơn, Nguyên Giáp, Phượng Kỳ, Quang Khải, Quảng Nghiệp, Quang Phục, Quang Trung, Tái Sơn, Tân Kỳ, Tây Kỳ, Tiên Động, Tứ Xuyên, Văn Tố.

Ngày 6 tháng 11 năm 1996, tái lập tỉnh Hải Dương từ tỉnh Hải Hưng, huyện Tứ Kỳ trở lại thuộc tỉnh Hải Dương.

Ngày 16 tháng 6 năm 1997, thành lập thị trấn Tứ Kỳ, thị trấn huyện lỵ huyện Tứ Kỳ trên cơ sở thôn An Nhân (xã Đông Kỳ) và thôn La Tỉnh (xã Tây Kỳ), có diện tích tự nhiên 476 ha và 6.722 nhân khẩu.

Ngày 16 tháng 10 năm 2019, Ủy ban Thường vụ Quốc hội thông qua Nghị quyết số 788/NQ-UBTVQH14 về việc sắp xếp các đơn vị hành chính cấp huyện, cấp xã thuộc tỉnh Hải Dương[1]. Theo đó, chuyển xã Ngọc Sơn về thành phố Hải Dương quản lý; sáp nhập hai xã Đại Đồng và Kỳ Sơn thành xã Đại Sơn; sáp nhập các xã Đông Kỳ, Tứ Xuyên và Tây Kỳ thành xã Chí Minh.

Sau khi sắp xếp và điều chỉnh địa giới, huyện Tứ Kỳ có 1 thị trấn và 22 xã như hiện nay.